Altérations génomiques dans le CCA intra-hépatique

Des altérations génomiques potentiellement "actionnables" ont été identifiées chez environ 40 % des patients atteints de CCA intra-hépatique, permettant d’établir un tableau plus personnalisé de la biologie de la maladie de chaque patient¹

Deux des altérations génomiques les plus fréquentes associées au CCA intra-hépatique sont les mutations de l’isocitrate déshydrogénase (IDH) et les fusions du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2)¹

Les altérations génomiques potentiellement actionnables
sont nombreuses dans le CCA intra-hépatique^1*

^*Basé sur une analyse rétrospective de 6 130 patients diagnostiqués avec un CCAi à partir de la base de données FoundationCORE qui ont reçu un séquençage de panel diagnostique sur la plateforme FoundationOne. Les chercheurs ont analysé des mutations ponctuelles, des fusions/réarrangements et des variations du nombre de copies dans plus de 300 gènes liés aux tumeurs, et la plupart des participants de l'étude avaient des données disponibles sur le statut TMB et MSI.¹

amp, amplification ; BRAF, proto-oncogène B-Raf ; BRCA1/2, gène du cancer du sein 1/2 ; ERBB2, récepteur erb-b2 tyrosine kinase 2 ; CCA, cholangiocarcinome ; FGFR2, récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes ; IDH1/2, isocitrate déshydrogénase 1/2; KRAS, homologue de l’oncogène viral du sarcome de rat Kirsten ; MDM2, souris double minute 2 homologue 2 ; MET, proto-oncogène de transition épithéliale mésenchymateuse ; MSI, instabilité des microsatellites ; MSI-H, instabilité des microsatellites élevée ; mut, mutation ; TMB, charge mutationnelle tumorale.

Figure adaptée de Kendre G. 2023.¹

Mutations d'IDH1/2

La conversion oncogénique d'IDH1/2 est causée par des substitutions d'acides aminés uniques à R132 dans IDH1 et R140 ou R172 dans IDH2¹
Ces mutations diminuent l'activité enzymatique pour la décarboxylation oxydative de l'isocitrate en α-cétoglutarate tout en induisant la réduction néomorphique du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) du α-cétoglutarate en oncométabolite D-2-hydroxyglutarate¹

Fusions/réarrangements et mutations du FGFR2

La conversion oncogénique de FGFR2 implique une activation catalytique indépendante du ligand par amplification génique de haut niveau, des variants/indels courts ou la génération de protéines de fusion¹
Dans le CCAi, le mécanisme le plus répandu d'activation de FGFR2 est causé par des réarrangements chromosomiques qui, en juxtaposant les exons 1 à 17 de FGFR2 à des séquences apportées par un gène partenaire 3', génèrent des transcrits hybrides codant pour des protéines de fusion constitutivement dimérisées/actives¹

Amplifications et mutations d'ERBB2

ERBB2 (ou récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain [HER2]) est un moteur oncogénique et une cible thérapeutique dans plusieurs tumeurs solides¹
Alors que les altérations du nombre de copies dominent le spectre des altérations oncogènes d'ERBB2, les cancers des voies biliaires abritent une proportion significative de variants courts d'ERBB2¹

Mutations BRAF (non-V600E et V600E)

BRAF appartient à la famille des fibrosarcomes à accélération rapide (RAF) de sérine/thréonine kinases de mammifères, qui transduisent les signaux en aval du RAS via la voie de la kinase extracellulaire régulée par le signal (ERK)/protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK)¹

Modifications du BRCA1/2

Les BRCA1/2 sont des composants clés de la voie de réparation des dommages à l'ADN¹

Mutations KRAS^G12C

Les gènes de la famille RAS activés par mutation agissent comme des moteurs oncogéniques clés dans les tumeurs malignes solides¹

Modifications du MET

L'activation oncogénique du récepteur tyrosine kinase MET peut-être causée par une surexpression de protéines et des altérations génomiques, telles que l'amplification génique, les mutations d'exon 14 et les fusions¹

Amplifications de MDM2

La protéine tumorale P53 (TP53) est ciblée pour la dégradation protéasomale par la ligase E3 MDM2¹
Dans plusieurs cancéreuses MDM2 est régulé à la hausse en fonction de l'amplification des gènes, de l'augmentation de la transcription et/ou de l'amélioration de la traduction¹

TMB^élevé

Le TMB a été développé comme marqueur de substitution de la charge néoantigénique et biomarqueur prédictif de la réponse à l'immunothérapie avec des inhibiteurs de point de contrôle¹

MSI-H

La MSI est une conséquence de l'instabilité génomique et est liée à des déficiences dans la machinerie de réparation des mésappariements de l'ADN¹

Les altérations génomiques des gènes FGFR sont des drivers oncogéniques dans un certain nombre de cancers, incluant notamment le CCA intra-hépatique, le carcinome urothélial, les néoplasies myéloïdes/lymphoïdes et d’autres tumeurs malignes^2–4
Des altérations génomiques ont été observées dans tous les sous-types de récepteurs FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 et FGFR4)⁵
Les altérations génomiques peuvent être des mutations ponctuelles, des amplifications géniques ou des réarrangements chromosomiques pouvant conduire à la création d’une protéine de fusion oncogénique, telles que les fusions du gène FGFR2⁵

Les fusions FGFR2 conduisent à une activation constitutive du récepteur, indépendamment de la fixation du ligand, et ainsi des voies de signalisation en aval, ce qui conduit à la tumorigènese^2,6,7

FGFR, récepteur du facteur de croissance des fibroblastes ; FGFR2, récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes.
Figure adaptée de Lowery MA, et al. 2018,⁸ Jain A, et al. 2018,⁵ and Shibata T, et al. 2018.⁹

FGFR2, récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes.

Figure adaptée de Babina IS, Turner NC. 2017,² Moeini A, et al. 2015,⁶ et Touat M, et al. 2015.⁷

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