Destinado solo a profesionales sanitarios europeos

Fusiones del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) en el colangiocarcinoma intrahepático (CCAi)

Alteraciones genómicas en los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR)

Los FGFR son una familia receptores con actividad tirosina cinasa^1,2
Las vías de señalización del FGFR desempeñan un papel central en múltiples procesos celulares, incluida la proliferación, migración y supervivencia celulares^1,2

Las alteraciones en los genes FGFR han surgido como impulsores de la génesis tumoral en varios tipos de cáncer, como el CCAi, el carcinoma urotelial, las neoplasias mieloides/linfoides y otras neoplasias malignas^1,3,4

Se han observado amplificaciones, mutaciones y fusiones del FGFR en todos los subtipos del FGFR (FGFR1–4).⁵ En el CCAi se han identificado con frecuencia reordenaciones cromosómicas que implican al FGFR2, lo que resulta en la creación de proteínas de fusión oncogénicas⁶
- Las fusiones génicas son un tipo de alteración genómica en la que dos genes independientes o porciones de genes se yuxtaponen, lo que da lugar a un gen híbrido^7,8
- El desarrollo de proteínas de fusión con potencial oncogénico puede deberse a acontecimientos de fusión génica que implican una serie de parejas de fusión diferentes

Alteraciones genómicas del FGFR

Figura basada en Jain A, et al. 2018,⁵ Lowery MA, et al. 2018,⁹ y Shibata T, et al. 2018.¹⁰

Fusiones de FGFR2

Las fusiones o reordenaciones del FGFR2 se producen en el 10–16 % de los casos de CCAi^5,11-13
Las fusiones de FGFR2 dan lugar a la activación independiente de ligandos de vías de señalización posteriores, lo que provoca la génesis tumoral^1,14,15

Vía de señalización del FGFR2 anómala

Figura adaptada de Babina IS, Turner NC. 2017,¹ Moeini A, et al. 2015,¹⁴ y Touat M, et al. 2015.¹⁵

El perfil molecular tumoral es necesario para identificar las fusiones de FGFR2.^5,9 La evaluación de la positividad de la fusión de FGFR2 debe realizarse con una prueba diagnóstica adecuada⁷
Las fusiones de FGFR2 implican una amplia gama de parejas de fusión.⁹ Para identificar a los pacientes con colangiocarcinoma (CCA) con fusión de FGFR2, es importante seleccionar un análisis que:
- detecte específicamente fusiones de FGFR2 (distintas de las mutaciones puntuales de FGFR2)^16,17
- detecte fusiones de FGFR2 con una amplia gama de parejas de fusión^16,17
La diversidad molecular del CCA respalda el uso de análisis de secuenciación de nueva generación (NGS) basados en ADN o ARN como estándar para detectar fusiones o reordenaciones de FGFR2 conocidas y nuevas¹⁸

Métodos de análisis para la detección de fusiones de FGFR2

Se pueden utilizar varios métodos con especificidad variable para detectar fusiones de FGFR2⁷

Haga clic en un método de prueba para ver las ventajas y los retos

Menos apropiado^7,19–27

Más apropiado^7,19–27

Menos apropiado^7,19–27

Más apropiado^7,19–27

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda el uso regular de la NGS para detectar fusiones del FGFR2 en el CCA avanzado²⁸

Algoritmo propuesto de como se pueden incorporar las pruebas de fusión del FGFR2 a un estudio diagnóstico

CCA: colangiocarcinoma; FGFR2: receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos.

Un enfoque de equipo multidisciplinar (EMD) es crucial para optimizar la atención de los pacientes en el CCAi²⁹

Como parte de este enfoque del EMD, se debe considerar un plan de perfil molecular tumoral al principio de la trayectoria terapéutica de su paciente

Consideraciones clave para la caracterización molecular:³⁰
- Determinar qué genes clínicamente pertinentes analizar
- Comprender los requisitos de la muestra de prueba (cantidad y calidad)
- Comprender las fortalezas y limitaciones de diferentes metodologías de prueba
- Comprender los tiempos de obtención
- Comprender las implicaciones clínicas de los resultados de las pruebas

Los programas externos de garantía de calidad son esenciales para garantizar un análisis de biomarcadores clínicos preciso y fiable³¹

REFERENCIAS: 1. Babina IS, Turner NC. Nat Rev Cancer. 2017;17:318–32. 2. Turner N, Grose R. Nat Rev Cancer. 2010;10:116–29. 3. Pandith AA, et al. Urol Oncol. 2013;31:398–406. 4. Gallo LH, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2015;26:425–49. 5. Jain A, et al. JCO Precis Oncol. 2018;2:1–12. 6. Fangda L, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;52:56–67. 7. DeLuca A, et al. Int J Mol Sci. 2020;21:6856. 8. Latysheva S, Babu M. Nucleic Acids Research. 2016;10:4487–50. 9. Lowery MA, et al. Clin Cancer Res. 2018;24:4154–61. 10. Shibata T, et al. Cancer Sci. 2018;109:1282–91. 11. Ross JS, et al. Oncologist. 2014;19:235–42. 12. Farshidfar F, et al. Cell Rep. 2017;18:2780–94. 13. Graham RP, et al. Hum Pathol. 2014;45:1630–8. 14. Moeini A, et al. Clin Cancer Res. 2015;22:291–300. 15. Touat M, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:2684–94. 16. Silverman IM, et al. Cancer Discov. 2021;11:326–39. 17. Barr FG. Expert Rev Mol Diagn. 2016;16:921–3. 18. Abou-Alfa GK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:671–84. 19. Malka D, et al. EMJ Oncol. 2020;8:82–94. 20. Peter M, et al. Lab Invest. 2001;91:905–12. 21. Arai Y, et al. Hepatology. 2014;59:1427–34. 22. Abel H, et al. J Mol Diagn. 2014;16:405–17. 23. Beadling C. J Mol Diagn. 2016;18:165–75. 24. Hu L, et al. Biomark Res. 2014;2:3. 25. Maruki Y, et al. J Gastroenterol. 2021;56:250–60. 26. Serratì S, et al. Onco Targets Ther. 2016;9:7355–65. 27. Jennings LJ, et al. J Mol Diagn. 2017;19:341–65. 28. Mosele F, et al. Ann Oncol. 2020;31:1491–505. 29. Patel T. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:189–200. 30. Damodaran S, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;e175–82. 31. Dufraing K, et al. Virchows Arch. 2021;478:553–65.

Inmunohistoquímica (IHQ)^7,17

Ventajas	Retos
Proceso económico Puede detectar fusiones cuando los reordenamientos provocan la sobreexpresión de la proteína fusionada Puede proporcionar información sobre fusiones específicas dependiendo de la localización de las proteínas	Sensibilidad muy baja para identificar fusiones raras Muchos enfoques de IHQ utilizan anticuerpos que no pueden distinguir el FGFR2 normal ('wild-type') de las proteínas de fusión No se ha demostrado que ningún método de IHQ tenga suficiente sensibilidad y especificidad para detectar fusiones del FGFR

Reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RT-PCR)^17,20,21

Ventajas	Retos
Muy sensible El ensayo se puede multiplicar para cubrir un intervalo de mutaciones dentro de una única reacción Se puede realizar fácilmente utilizando muestras clínicas incluidas en parafina y fijadas en formol	La metodología se limita a fusiones génicas del FGFR2 con parejas de fusión conocidas Requiere conocimiento previo de ambas parejas de fusión; no se pueden detectar nuevas parejas de fusión Las sondas del análisis deben diseñarse para cada combinación de fusión específica Sensible a la contaminación cruzada asociada al arrastre de productos de PCR

Hibridación fluorescente in situ (FISH)^7,22-25

Ventajas	Retos
Proceso económico Metodología bien establecida y ampliamente disponible en los laboratorios clínicos No requiere células vivas. Se puede realizar fácilmente en muestras clínicas fijadas en formol e incluidas en parafina Las sondas de FISH 'break-apart' pueden detectar parejas de fusión desconocidas Tiempo de respuesta relativamente rápido	Método de baja resolución Se limita principalmente a la detección de ADN Los reordenamientos complejos no suelen ser fácilmente detectables Los reordenamientos intracromosómicos, que representan aproximadamente el 50 % de las fusiones de FGFR2 en el colangiocarcinoma intrahepático, pueden provocar resultados falsos negativos Las sondas de FISH 'break-apart' no pueden identificar a la pareja de fusión Trabajo intensivo y requiere anatomopatólogos experimentados

Ventajas

Retos

Proceso económico
Metodología bien establecida y ampliamente disponible en los laboratorios clínicos
No requiere células vivas.
Se puede realizar fácilmente en muestras clínicas fijadas en formol e incluidas en parafina
Las sondas de FISH 'break-apart' pueden detectar parejas de fusión desconocidas
Tiempo de respuesta relativamente rápido

Método de baja resolución
Se limita principalmente a la detección de ADN
Los reordenamientos complejos no suelen ser fácilmente detectables
Los reordenamientos intracromosómicos, que representan aproximadamente el 50 % de las fusiones de FGFR2 en el colangiocarcinoma intrahepático, pueden provocar resultados falsos negativos
Las sondas de FISH 'break-apart' no pueden identificar a la pareja de fusión
Trabajo intensivo y requiere anatomopatólogos experimentados

Secuenciación de nueva generación (NGS)^{7,22,23,26,27}

Ventajas	Retos
Múltiples dianas analizadas simultáneamente en una sola muestra Alta sensibilidad y especificidad Detecta fusiones tanto conocidas como nuevas, independientemente de los puntos de rotura o de las parejas de fusión (dependiendo del método de preparación de bibliotecas) Hay disponibles kits comerciales que cubren fusiones génicas Basado en ARN: Puede distinguir las fusiones génicas transcritas en el mismo marco de lectura frente a las fusiones fuera del marco de lectura y evitar dificultades de secuenciación de regiones intrónicas grandes	Tiempo de respuesta lento No es rentable para los números de muestra pequeños Requiere bioinformática y personal formado Basado en ADN: La detección de fusiones nuevas puede ser limitada, especialmente cuando hay grandes regiones de intrones afectadas Basado en ARN: La sensibilidad depende de los niveles de expresión del nuevo gen de fusión; el ARN es menos estable que el ADN

Ventajas

Retos

Múltiples dianas analizadas simultáneamente en una sola muestra
Alta sensibilidad y especificidad
Detecta fusiones tanto conocidas como nuevas, independientemente de los puntos de rotura o de las parejas de fusión (dependiendo del método de preparación de bibliotecas)
Hay disponibles kits comerciales que cubren fusiones génicas
Basado en ARN: Puede distinguir las fusiones génicas transcritas en el mismo marco de lectura frente a las fusiones fuera del marco de lectura y evitar dificultades de secuenciación de regiones intrónicas grandes

Tiempo de respuesta lento
No es rentable para los números de muestra pequeños
Requiere bioinformática y personal formado
Basado en ADN: La detección de fusiones nuevas puede ser limitada, especialmente cuando hay grandes regiones de intrones afectadas
Basado en ARN: La sensibilidad depende de los niveles de expresión del nuevo gen de fusión; el ARN es menos estable que el ADN

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